独家访谈癌症免疫治疗专家——万晓春教授
万晓春个人简介
现任：中科院深圳先进技术研究院医药所副所长蛋白药物中心执行主任 深圳宾德生物董事长兼研发总负责人
2003年获得加拿大蒙特利尔大学免疫学博士
2003年-2007年：美国宾夕法尼亚大学从事博士后研究
在世界首次成功研制抗EPHRIN家族成员的单抗和多抗试剂，引起多家公司的关注，并在类风湿关节炎、肝炎等多种疾病模型试验中有重大发现，获得加拿大国家健康研究院（CIHR）优秀研究员奖。
之后相继在Eisai、Merck及 Frontagelab等美国大型制药公司以高级研究员身份从事单克隆抗体药物研发工作，具有20多年海外单抗制药领域研究开发经验。
曾与美国大型生物制药公司HUMAN GENOME SCIENCE公司合作研究DcR3基因在免疫系统中的作用，首次在世界上成功研制DcR3 的广谱癌症检测系统（ELISA 试剂盒），在癌症检测及监测上有重大意义。
肿瘤免疫治疗背景知识介绍
谈到肿瘤，大家第一反应就是肿瘤=死亡，普通百姓更是谈癌色变。这与肿瘤极低的治愈率是相关的。肿瘤的免疫治疗，是继肿瘤的放疗、化疗、手术治疗后的第四种治疗方式。简单来说，肿瘤免疫疗法就是激活机体自身的免疫系统，利用免疫系统的抗肿瘤作用达到对癌细胞的消灭目的，具有疗效好，副作用小和防止复发等显著优势，可以说革命性地改变了肿瘤治疗的标准与理念，被称为“癌症治疗的第四次革命”，是目前已知有望完全消灭癌细胞的治疗手段。
虽然肿瘤的免疫治疗起步晚，但是因为其显著的创新性和疗效，其在2013年被业界权威杂志《Science》评为年度十大科技突破之首。这让肿瘤的免疫治疗成为全球争相研发的热点。中国政府对于发展肿瘤免疫治疗更是大力支持，并于2016年11月，将干细胞、免疫细胞治疗正式写入“十三五”《医药工业发展规划指南》。
走在肿瘤免疫治疗研发第一线的万晓春博士于近日接受了科学桥的采访。通过万博士，我们更具体地认识到中国免疫治疗技术和药物的发展，已经走在了世界前沿。
提问：从肿瘤免疫治疗在2013 年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破，肿瘤的免疫治疗也经过了六七年的发展，技术也不断的在进步，现有的肿瘤免疫治疗有四大方向 -- 肿瘤免疫检查点抑制剂如PD-1、过继性细胞免疫疗法，像常见的CAR-T，TCR-T 等、溶瘤病毒以及肿瘤疫苗，四类疗法各具特色，现在万博您所带领的宾德研发团队主要的研发方向是在最新的CAR-T/TCR-T，能谈谈您为什么选择这个方向吗？
万晓春：肿瘤治疗，是人类共同面临的一个严峻挑战。在过去几十年，还是以传统手术放化疗为主。其实很缺乏突破性的一些进展。我们科研工作者也在努力寻找新的突破性的手段和方法来治疗肿瘤。抗体类药物，在某种程度上给肿瘤患者带来新的希望。但是，包括PD1和PDL1取得的所谓的突破性进展，仅仅是相对过去来说是突破，它治愈肿瘤的有效率也就只能达到百分之十几，不到百分之二十，这个数字还是很低。在治愈肿瘤的道路上，科学家的努力还是显得苍白无力。
现在在中国，包括PD1和PDL1的仿制药，至少有超过三百家在做。这就说明两个问题，第一个问题PD1和PDL1作为肿瘤的治疗药物，还是给人们带来很多希望；第二个也就是说，现阶段，科学家们没有发现比它更好的治疗方法了。
所以在2011年，当美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用嵌合抗原疗法（CAR-T细胞疗法)治愈两名晚期B淋巴细胞白血病患者，并将研究成果发表在《新英格兰医学杂志》。这一消息令整个学术界或者是肿瘤治疗领域兴奋不已。用患者自身的免疫细胞作为一个终极的手段或者武器，去达到治疗癌症的目的，让科研工作者们看到了曙光。我本人在宾夕法尼亚大学的时候，就一直接触免疫治疗这块，有很多年的从业经验。亲眼见识了它应用在肿瘤病人身上特别好的疗效。
以前宾大在免疫治疗方向，做了很多变革，很多探索性的技术和尝试，当然还有克服新技术的出现所面临的种种曲折。当时没人预料到CAR-T在白血病上的疗效这么好。也颠覆了大众以往认为癌症不可治愈的认知，同时让我们这些科学家们深受鼓舞，感觉到这是一个全新的即将爆发的领域。我当时就觉得，我们中国也必须迎头赶上。所以，我选择回国从事CAR-T方向的研究和转化事业。
提问：现在CAR-T的免疫治疗方向，可以说是很热门的方向，而且美国FDA在2017年批准上市了两个CAR-T药物，一个是诺华的Kymriah，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），治疗费用在 47.5 万美元，另一个是Kite Pharma公司研发的Yescarta，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，治疗费用在37.3万美元。这两种药物都是针对CD19靶点治疗的，那么我们开发的CAR-T药物，同样选择是CD19靶点吗？
万晓春：是的，现在在学术界，无论是欧洲还是亚洲都在努力跟进这项技术，因为它可能会给肿瘤治疗领域带来一个颠覆性的治疗效果。我们作为一个走在前沿的科学家，应该敏锐的捕捉这个机会，把这项技术进一步提升，发扬光大，在各方面进行验证提高。
所以我回到中国以后，就率先把Carl请到深圳，请他来指导交流，紧接着我们就开始了我们中国人自己的免疫治疗的一个探索过程。
（注：Carl H. June：美国科学院院士，是CAR-T细胞疗法创始人之一，因开发研究过继免疫疗法用于癌症和HIV感染的潜在用途而闻名世界，被评为“全球生物制药界最有影响力的科学家”。他现担任宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授、帕克癌症免疫治疗研究所所长、细胞免疫治疗中心主任。）
像FDA获批的两个CAR-T药物，包括诺华和Kite Pharma选择的都是CD19靶点治疗，我们选择的也是这个靶点。首先我说明一下，好的靶点是不多的，很难找！打个比方说，现在大家都在做5G，没人说我重新开创一个，去做7G、8G、9G。因为首先，CD19这个靶点是经过大家多方实验验证的有效靶点。不同的研发团队，不同的制药公司，可以从不同的维度，针对靶点开发出有效的药物或者治疗手段，这个是正常的。我们不能期待每年都出现很多新的靶点，这是不正常的。发现一个有效靶点，花费巨大，需要很多的实验投入。所以，我们要把它的研究应用潜力挖掘透彻。
提问：看到一些报道说CAR-T在血液瘤方面疗效显著（像FDA批准的两个CART药物都是针对血液瘤的治疗），但是在实体瘤方面效果一般，是这样吗？
万晓春：肿瘤的免疫治疗，像其他的很多事情的发展一样，它也是一个先易后难的一个过程，这个符合发展的规律。是正常的现象，没有必要过度解读。首先，我们先把容易的事情做了（治疗血液瘤），然后大的困难（实体瘤的治疗）在后面，我们要做好心理准备。我们业界还有我们的社会的期待也要有个心理准备，不可能是一蹴而就的，饭还是要一口口吃，路要一步步走。
就现在的科研成果来说，CAR-T是有效的肿瘤免疫治疗方式，但是呢，CAR-T也是诸多的免疫治疗手段中的一个。目前取得的一些进展让大家瞩目，但并非意味着肿瘤的治疗，必须用CAR-T来解决，随着科研的不断发展，技术的不断提高，也会有一些其他解决问题的技术出现。
那么对于我们科研工作者来说，对于免疫细胞治疗和抗体技术，我们要做好心理准备，后期是比较困难的。但是我们总要相信，办法总比困难多，总会有解决实体瘤的办法出现，当然可能是CAR-T的升级版，也可能是在CAR-T基础上演变出的新的技术，我们对未来还是充满期待的，让我们拭目以待。
提问：您一直是从事实验室研究工作的，现在做药物研发的创业公司，我个人看法觉得做科研和产业化是两种思维方式吗？对您自己来说，这种转变最大的感受是什么？
万晓春：从事科研活动，是个探索未知的过程，你可以do everything，可以往各个方向去延伸。
但是我们临床研究，它的针对性就很强，就不是你能天马行空，任意想象。我们面对的是每天都在死亡的肿瘤病人，我们迫在眉睫的任务是怎么样挽救生命、解除痛苦，我们的使命或者目的就很明确。
做科研也不一定非要明确的目标，做科研你可以探索未来未知的东西很多，可以没有压力的去探索，但是肿瘤治疗你要是找到一个方法，找到一个治疗手段，你的目的和方向就是非常明确的。
提问：都说创业是个九死一生，披荆斩棘的过程，那么万博您在创业过程中遇到哪些困难？如何克服的？
万晓春：可以这么说，没有困难的创业是不存在的。创业是挺难的一件事情，成功的创业是个小概率事件，多半是不成功的。
你们现在看到的，是我们免疫治疗药物申请（2018年宾德生物基因工程19抗原受体修饰自体T细胞（静脉注射液）新药申请被受理）被批准，但是，我们前期的临床前研究，已经前前后后经过了20年时间的努力。因为对我个人来说，成功是个小概率事件，大部分的尝试和探索都是不成功，这也符合正态分布。我们在这20年的时间里，绝大多数的探索都是不成功的。
因为做药是个比较漫长的过程，我们的免疫治疗，也都是要经历比较漫长的过程。有无数的科学家像我一样都在探索，每个人也都做了很多的实验。像做成一个药，需要经过8000多次实验，有很多人做到一半就做不下去，放弃了。因为如果不合适就果断停止，这样不能算是失败，只能算是一种尝试，是的，我们不能叫他失败，而是称之为一种不同的探索和尝试。但是对于其他人来说，这是个经验，这条路走不通，可以换其他路来走。我始终是相信遇到困难就去解决它，总会找到好的办法。
现在宾德生物共拥有33个靶点的CAR-T/TCR-T细胞治疗产品研发管线，其中6个靶点CAR-T/TCR-T为宾德生物原创。多个血液肿瘤及实体瘤靶点已在国内近20家三甲医院开展了临床科研，入组白血病、实体瘤病例上百例，均已显示出较好的疗效。
提问：像CAR-T是抽取病人本人的T细胞，然后在体外经过改造富集，然后再回输到病人体内，如果做成产业化的规模，会不会在质控方面不能保证是完全一样的？
万晓春：目前来说每家有每家的做法，就像手机，苹果有苹果的做法，三星有三星的做法，华为有华为的做法。很难说，哪一家好或者哪一家坏，我们也不一定非要强求他们高度一致化。那么是每家不同的探索都会带来一些新的启发和希望，这种百花齐放的解决问题的办法，为以后新的探索提供一个很好的思路。当然了，我坚信第一代，第二段，第三，四，五代，一代代的做下去，会越来越高效，成本也会越来越低。
提问：从新药申请被受理，到临床实验（临床Ⅰ期、Ⅱ期，Ⅲ期），到最后上市，这样一个周期大概需要多久？
万晓春：我们现在没有确切的答案，诺华是很快就被批准了。我认为实体瘤会更加复杂一些，不同的肿瘤种类可能实验的阶段，时间周期会也会不一样，我们很难得到一个确切的时间，但是我们可以预计这个过程会加快。而且，新药上市，实际上还取决于一个国家的政策和法规。如果国家的政策审批流程逐步宽松的话，可能会快一点，如果还是遵循过去非常严格的流程的话，可能时间会久一些。
提问：宾德生物现在是在深圳，如果新药获批后，你们是打算在深圳开展后期治疗？
万晓春：如果要真正上市的话，全国的医院都可以覆盖，这不是一个局部的某一个省市。它一定是全国各地的医院都联合在一起的。可以形成一个治疗的网络。因为不同的医院，可能面对的需要治疗的肿瘤的种类也是不同的。
提问：最后我问一个比较宏观的问题，就是说在这个肿瘤治疗的领域，您所希望达到的一个理想的状态是什么样的？
万晓春：我们理想的一个状态是中国发病前五的肿瘤，像肝癌、胃癌、肺癌这些，我们还是要依靠自己的手段来解决，而不是借助于国外的技术来帮我们解决。肿瘤的治疗，还是需要我们中国科学家大家一起努力，自己的科学家解决自己的问题。这个理想很宏大， 因为癌症真的是个世界性的难题。但是我们总是要充满期待和希望的。
后记：
万晓春博士所在的深圳宾德生物公司目前共拥有33个靶点的CAR-T/TCR-T细胞治疗产品研发管线，其中6个靶点CAR-T/TCR-T为宾德生物原创。多个血液肿瘤及实体瘤靶点已在国内近20家三甲医院开展了临床科研，入组白血病、实体瘤病例上百例，均已显示出较好的疗效。公司研发的“基因工程CD19抗原受体修饰自体T 细胞（静脉注射液）”项目已获得国家食品药品监督管理总局的受理，目前正在审评、审批中。公司于2018年获得中金资本A轮融资。
科学桥祝愿万晓春博士在免疫治疗药物的研发道路上取得更加辉煌的成就，为中国癌症患者带来更多治愈的希望。
2020年3月3日
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